Оланзапин

Оланзапин
Olanzapinum
Оланзапин

Химическое соединение
ИЮПАК	2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b ][1,5]бензодиазепин
Брутто-формула	C₁₇H₂₀N₄S
CAS	132539-06-1
PubChem	4585
DrugBank	00334
Классификация
Фармакол. группа	Атипичные антипсихотики
АТХ	N05AH03
Лекарственные формы
таблетки (по 2.5, 5, 7.5, 10, 15 и 20 )
Другие названия
Оланзапин, Нормитон, Оланекс, Парнасан, Заласта, Зипрекса, Эголанза
Оланзапин на Викискладе

Оланзапи́н
— антипсихотический препарат (атипичный антипсихотик), структурно и по действию схожий с клозапином[1]. Применяется для лечения шизофрении и биполярного аффективного расстройства. Имеет широкий спектр психофармакологического действия и обладает антидепрессивным эффектом[2].

Также производится в комбинации с флуоксетином под названием Симбиакс (англ.)русск. для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентной депрессии.

Содержание

1 История
2 Фармакодинамика
3 Фармакокинетика
4 Показания
5 Режим дозирования
6 Побочные действия 6.1 Метаболические и эндокринные нарушения
6.2 Исследования на животных

7 Противопоказания

8 Особые указания

8.1 Использование в педиатрии

8.2 Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

9 Передозировка

10 Лекарственное взаимодействие

11 Критика

12 Литература

13 Примечания

Фармакодинамика

Зипрекса (оланзапин), таблетки 10 мг
В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A, 5-НТ2C, 5-НТ3, 5-НТ6, допаминовым D1, D2, D3, D4 и D5, мускариновым (1..5), адренергическим α1 и гистаминовым Н1рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo

и
in vitro
оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2 по сравнению с D2 рецепторами.

По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических допаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от «типичных» антипсихотиков оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста.[источник не указан 2106 дней

]

В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2900 больных шизофренией показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию в краткосрочном периоде как продуктивных (в том числе бред, галлюцинации), так и негативных расстройств[источник не указан 2577 дней

]. Данные о влиянии разных доз оланзапина на негативную симптоматику не полностью согласуются между собой; возможно, уменьшение выраженности негативных расстройств объясняется действием оланзапина на вторичные негативные симптомы (к примеру, обусловленные лекарственным паркинсонизмом или психозом), а не прямым действием на первичные негативные симптомы[4].

Согласно данным мета-анализа, оланзапин превосходит галоперидол по вероятности успеха терапии, улучшению показателя тяжести психических нарушений, уменьшению выраженности продуктивных и негативных расстройств. По данным некоторых исследований, оланзапин превосходит галоперидол по влиянию на когнитивные функции, в других исследований разницы обнаружено не было. Исследования показывают, что рецидивы при приёме оланзапина происходят значительно реже, чем при приёме галоперидола[4].

Фармакология

Фармакологическое действие — антипсихотическое, нейролептическое.
Обладает высокой аффинностью к серотониновым 5-HT2A (константа диссоциации Ki = 4 нМ) и 5-HT2С (Ki = 11 нМ), дофаминовым D1–4 (Ki= 11–31 нМ), мускариновым М1–5 (Ki = 1,9–25 нМ), гистаминовым Н1 (Ki = 7 нМ) и альфа1-адренорецепторам (Ki = 19 нМ). Слабо взаимодействует с ГАМКА, бензодиазепиновыми и бета-адренорецепторами (Ki более 10 мкМ). В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2-рецепторам в сравнении с D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований, селективно понижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой серотониновых 5-HT2— и дофаминовых рецепторов, антихолинергические эффекты — блокадой М1−5-холинорецепторов, сонливость — влиянием на гистаминовые Н1-рецепторы, ортостатическая гипотензия — блокадой альфа1-адренорецепторов.

Устраняет продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации, расстройства мышления, враждебность, подозрительность), сглаживает негативные симптомы (эмоциональный и социальный аутизм, интравертность, бедность речи). Притупляет остроту эмоциональных переживаний, ослабляет агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, формирует толерантность к окружающей действительности и снижает инициативу. Купирует возбуждение и корригирует поведенческие и мыслительные нарушения у больных с расстройствами психики. Понижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию. Эффективен, особенно в дозах 20–60 мг/сут, в рефрактерных к терапии типичными нейролептиками случаях шизофрении: эффект постепенно развивается к концу 2 мес лечения и далее быстро нарастает, достигая максимума к концу 4 мес терапии. Имеются данные об эффективности при депрессивно-бредовом синдроме. Вызывает гиперпролактинемию (при длительном приеме), экстрапирамидные нарушения (редко, в основном при использовании высоких доз), увеличение массы тела (450 г/нед и более), которое может сохраняться после прекращения лечения.

Хорошо всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность уменьшается на 40% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Cmax достигается через 5–8 ч. Равновесная концентрация достигается через 1 недежедневного приема и вдвое превышает плазменную концентрацию после однократного приема. Плазменная концентрация в диапазоне доз 1–20 мг изменяется линейно и пропорциональна дозе. Связывание с белками плазмы — 93% (преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Объем распределения — около 1000 л. Биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2D6 и флавинсодержащих монооксигеназ до 10-N-глюкуронида (44%) и 4-N-десметилоланзапина (31%). Оба метаболита фармакологически неактивны при плазменных концентрациях, создаваемых в диапазоне терапевтических доз оланзапина. Незначительно влияет на ферменты цитохрома Р450 (риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий с другими ЛС незначителен). T1/2 зависит от возраста и составляет у пациентов старше 65 лет 49–55 ч, моложе 65 лет — 29–39 ч. Плазменный клиренс составляет 12–47 л/ч (в среднем 25 л/ч) и уменьшается в 1,5 раза у людей старше 65 лет (в сравнении с молодыми), на 30% у женщин (в сравнении с мужчинами), на 40% у некурящих (в сравнении с курящими) и при нарушении функции печени. Выводится почками (57%, в неизменном виде — 7%) и кишечником (30%). Не выводится при диализе (из-за большого объема распределения и высокой степени связывания с белками плазмы).

В исследованиях канцерогенности на мышах и крысах, получавших оланзапин в дозах, в 0,13–5 раз превышающих МРДЧ в течение 78нед — 2 лет, выявлено увеличение частоты развития гемангиомы и гемангиосаркомы печени (2–5-кратное превышение МРДЧ), аденомы и аденокарциномы молочной железы (0,5–2 МРДЧ), связанных с гиперпролактинемией. Отмечены обратимые нейтро- и лимфопения, гемолитическая анемия, уменьшение темпа нарастания массы тела. Мутагенных свойств не обнаружено. Нарушение фертильности у самцов и самок крыс выявлено при 11- и 1,5-кратном превышении МРДЧ, соответственно. У самок крыс и кроликов, получавших во время беременности оланзапин в дозах, в 9 и 30 раз, соответственно, превышающих МРДЧ, тератогенных свойств не выявлено. Отмечены ранняя резорбция плодов, уменьшение массы тела и увеличение числа нежизнеспособных плодов; продолжительность беременности удлинялась при 5-кратном превышении МРДЧ. Выделяется с грудным молоком крыс (данных об экскреции с женским молоком нет).

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5—8 . Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 мг до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

Распределение

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, в основном с альбумином и с a1-кислотным гликопротеином, составляет около 93 %.

Метаболизм

Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo

, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом — оланзапином. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение
У здоровых добровольцев после приема внутрь T1/2 оланзапина составляет 33 ч (21—54 ч для 5—95 %), а средний клиренс в плазме — 26 /ч (12—47 л/ч для 5—95 %). Около 57 % меченного радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Характеристики пациентов	T1/2 (ч)	Клиренс в плазме (л/ч)
Некурящие	38.6	18.6
Курящие	30.4	27.7
Женщины	36.7	18.9
Мужчины	32.3	27.3
Пожилые (65 лет и старше)	51.8	17.5
Моложе 65 лет	33.8	18.2

Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Оланзапин (Зипрекса) тб 10 мг №28 раств.

Оланзапин

Olanzapine

Форма выпуска препарата Оланзапин

Таблетки.

Фармакологическое действие таблеток Оланзапин

Антипсихотический препарат (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым (5-НТ2А/2С, 5-НТ3, 5-НТ6), допаминовым (D1, D2, D3, D4, D5), мускариновым (М1-5), адренергическим (α1) и гистаминовым (H1) рецепторам.

In vitro выявлен антагонизм к 5-НТ, допаминовым и холинергическим рецепторам. Обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, в сравнении с допаминовыми D2-рецепторами.

Селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Снижает условный защитный рефлекс в более низких дозах, чем дозы вызывающие каталепсию.

Усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Достоверно снижает продуктивную (в т.ч. бред, галлюцинации) и негативную симптоматику.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая, не зависит от приема пищи; время достижения Cmax после перорального приема — 5-8 ч. При приеме в диапазоне доз 1-20 мг концентрация в плазме изменяется линейно, пропорционально дозе.

При концентрации в плазме — 7-1000 нг/мл связь с белками — 93% (в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином).

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основной циркулирующий метаболит — 10-N-глюкуронид, не проникающий через ГЭБ.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина.

Основная фармакологическая активность препарата обусловлена оланзапином, активность его метаболитов выражена менее значительно.

Выведение

Клиренс — 26 л/ч (12-47 л/ч), Т1/2 — 33 ч (21-54 ч). Выводится почками — 57% (в основном ввиде метаболитов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Некурящие (клиренс — 18.6 л/ч, Т1/2 — 38.6 ч), курящие (клиренс — 27.7 л/ч, T1/2 — 30.4 ч), женщины (клиренс — 18.9 л/ч, T1/2 — 36.7 ч), мужчины (клиренс — 27.3 л/ч, T1/2 — 32.3 ч), пациенты 65 лет и старше (клиренс — 17.5 л/ч, T1/2 -51.8 ч), пациенты в возрасте до 65 лет (клиренс — 18.2 л/ч, T1/2 — 33.8 ч).

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

ДОЗИРОВКА ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, в дозе 5-20 мг/сут.

При шизофрении у взрослых рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут.

При острой мании, связанной с биполярными расстройствами, у взрослых — 15 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или 10 мг 1 раз/сут в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой (поддерживающая терапия в той же дозе).

При депрессии, связанной с биполярными расстройствами, у взрослых — 5 мг 1 раз/сут в комбинации с 20 мг флуоксетина (при необходимости допускается изменение доз препаратов).

Пожилым пациентам, пациентам с факторами риска (в т.ч. тяжелая ХПН или печеночная недостаточность средней степени тяжести), с комбинацией факторов риска (женский пол, старческий возраст, некурящие), у которых метаболизм оланзапина может быть замедлен, рекомендуется снижение начальной дозы до 5 мг/сут.

ПЕРЕДОЗИРОВКА ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

Симптомы: тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, экстрапирамидные нарушения, нарушения сознания (от седативного эффекта до комы), делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, повышение или снижение АД, аритмии, остановка сердца и дыхания.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическое лечение, поддержание функции дыхания.

Не следует применять симпатомиметики (в т.ч. эпинефрин, допамин), которые являются агонистами бета-адренорецепторов (стимуляция этих рецепторов может усугублять снижение АД).

Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза с благоприятным исходом (выживание) — 1500 мг.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

Индукторы или ингибиторы изофермента CYP 1A2 могут изменять метаболизм оланзапина.

Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и при одновременном применении карбамазепина (увеличивается активность CYP1A2).

Этанол не влиял на фармакокинетику оланзапина в равновесном состоянии, однако, прием этанола совместно с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина (седативного действия).

Активированый уголь снижает биодоступность оланзапина до 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) повышает Cmax оланзапина на 16% и снижает клиренс на 16%, что не имеет клинического значения (коррекции дозы оланзапина не требуется).

Флувоксамин (ингибитор CYP 1A2) снижая клиренс оланзапина, повышает Cmax оланзапина у некурящих женщин на 54% и на 77% — у курящих мужчин, AUC — на 52% и 108% соответственно (необходимо снижение дозы оланзапина).

Оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма). Вальпроевая кислота незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

С осторожностью следует назначать препарат при беременности.

При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

Частота встречаемости побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и <10%), нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и < 0.1%), очень редко (<0.01%).

В клинических исследованиях очень часто наблюдались сонливость и повышение массы тела; в 34% — гиперпролактинемия (слабо выраженная и транзиторная). Клинические проявления гиперпролактинемии отмечались редко.

Часто: головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Редко: транзиторное, асимптоматическое повышение активности АЛТ, ACT.

В единичных случаях: повышение уровня глюкозы в плазме крови более 200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), 160 — 200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у больных с исходной концентрацией глюкозы менее 140 мг/дл.

Наблюдались случаи повышения уровня триглицеридов (на 20 мг/дл от исходного), холестерина (на 0.4 мг/дл от исходного), асимптоматическая эозинофилия (единичные случаи).

У пациентов с психозом на фоне деменции: очень часто — нарушение походки и падения; часто — недержание мочи и пневмония.

У пациентов с психозом, индуцированным приемом агониста допамина при болезни Паркинсона: очень часто — усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации.

У больных с биполярной манией (получающих препарат в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой): очень часто — повышение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита, тремор; часто — расстройство речи.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях и при постмаркетинговом опыте применения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — брадикардия; очень редко — венозная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита; редко — гепатит; очень редко — панкреатит, желтуха.

Со стороны обмена веществ: часто — периферические отеки; очень редко -диабетическая кома, диабетический кетоацидоз. гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость; часто — акатизия, головокружение, астения; редко — судороги.

Со стороны кожных покровов: редко — сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко — приапизм.

Со стороны системы кроветворения: часто — эозинофилия, редко — лейкопения, очень редко — тромбоцитопения.

Со строны лабораторных показателей: очень часто — гиперпролактинемия; часто — повышение активности АЛТ, ACT, гипергликемия; очень редко — гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ.

Прочие: очень часто — повышение массы тела, нечасто — светочувствительность, очень редко — аллергические реакции, синдром отмены.

ПОКАЗАНИЯ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

— шизофрения у взрослых (обострение, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия), психотические расстройства с продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизмы) и/или негативной (эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой и сопутствующими аффективными расстройствами;

— биполярное аффективное расстройство у взрослых (монотерапия или в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой): острые маниакальные или смешанные эпизоды с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз;

— рецидив биполярного расстройства (при эффективности препарата при лечении маниакальной фазы);

— депрессивные состояния, связанные с биполярным расстройством (в комбинации с флуоксетином).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

— период лактации;

— детский возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности, гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, эпилепсии, миелосупрессии (в т.ч. лейкопения, нейтропения), миелопролиферативных заболеваниях, гиперэозинофильном синдроме, паралитической кишечной непроходимости, беременности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН

При лечении нейролептиками (в т.ч. оланзапином) может развиться злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса, вегетативные нарушения, в т.ч. нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение; повышение активности КФК, миоглобинурия в результате рабдомиолиза, острая почечная недостаточность).

При выявлении клинических проявлений злокачественного нейролептического синдрома (в т.ч. гипертермии без других симптомов) требуется отмена оланзапина.

При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

При приеме оланзапина (в исследованиях) у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции отмечались цереброваскулярные нарушения (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы. Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (цереброваскулярные нарушения (в анамнезе), транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием лекарственных средств, по времени связанные с цереброваскулярными нарушениями. Оланзапин не рекомендуется для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Особая предосторожность необходима при повышении активности АЛТ и/или ACT у пациентов с печеночной недостаточностью или получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. Требуется наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.

Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Очень редко отмечались случаи гипергликемии, развития сахарного диабета или обострения ранее существовавшего сахарного диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими препаратами и этими состояниями. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом или с факторами риска его развития.

Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности.

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов со снижением числа лейкоцитов и/или нейтрофилов, с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств (в анамнезе), с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радио- или химиотерапией (в анамнезе); с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

Применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом (в анамнезе) не сопровождалось рецидивами указанных нарушений.

Рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с гипертрофией предстательной железы с клиническими проявлениями, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой.

Оланзапин проявляет антагонизм в отношении допамина и, теоретически, может подавлять действие леводопы и агонистов допамина.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными средствами центрального действия и этанолом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ПРИМЕНЕНИЕ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

ПРИМЕНЕНИЕ ТАБЛЕТОК ОЛАНЗАПИН В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Условия хранения таблеток Оланзапин

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 2 года.

Показания

лечение обострений; поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в том числе бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в том числе эмоциональная уплощённость, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также с сопутствующими аффективными расстройствами;
лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве.
может использоваться для лечения стимуляторных психозов[2].

Оланзапин-Канон таблетки 10мг №28

Особые указания

Клиническое улучшение может занимать несколько дней и требует наблюдения за пациентом.
Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая препарат Оланзапин Канон, однако к настоящему времени нет данных, подтверждающих достоверную связь приема оланзапина с развитием данного состояния. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая препарат Оланзапин Канон.

Поздняя дискинезия

Лечение оланзапином реже сопровождается развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем при применении галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Оланзапин Канон. Следует учитывать, что при переводе на препарат Оланзапин Канон симптомы поздней дискинезии могут развиваться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Болезнь Паркинсона

Эффективность при применении при болезни Паркинсона не превышает плацебо (в целях купирования ятрогенных психозов). Не рекомендуется применение препарата Оланзапин Канон при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, у таких пациентов отмечается усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации.

Опыт применения у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечаются у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции. В плацебо-контролированных исследованиях отмечались более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо. Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (цереброваскулярные нарушения (в анамнезе), транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием лекарственных препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нарушениями.

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции не установлена. Основными факторами риска повышенной смертности для данной группы пациентов при лечении оланзапином являются возраст 80 лет, седация, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточных данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях. Препарат Оланзапин Канон не рекомендован для терапии пациентов с психозом на фоне деменции.

Развитие риска внезапной смерти

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не принимающих нейролептики.

Продолжительность интервала QТ

Нечасто отмечалось клинически значимое увеличение интервала QT у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, также как и при применении других антипсихотических средств рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Оланзапин Канон в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдается у пациентов пожилого возраста. Также как при использовании других нейролептиков, в случае назначения препарата Оланзапин Канон пациентам старше 65 лет рекомендуется осуществлять контроль артериального давления.

Тромбоэмболия

Крайне редко наблюдается развитие венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе, иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии сопровождается транзиторным, асимптоматическим повышением показателей печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечены редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные смешанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении показателей ACT и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения показателей ACT и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы препарата Оланзапин Канон. При выявлении гепатита, в том числе гепатоклеточного, холестатического или смешанного, препарат Оланзапин Канон следует отменить.

Гипергликемия и сахарный диабет

Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов очень редко отмечались случаи гипергликемии, сахарного диабета, обострения ранее существовавшего сахарного диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинно-следственная связь между антипсихотическими препаратами и этими состояниями. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.

Для всех групп пациентов, не зависимо от индекса массы тела, наблюдалось клинически значимое увеличение массы тела. Увеличение на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность — 47 дней) наблюдалось очень часто (22,2%), увеличение на 15% и более было частым (4,2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0,8%).

У пациентов, получающих более длительное лечение (не менее 48 недель) повышение на 7%, 15% и 25% было очень частым (64,4%, 31,7%, 12,3% соответственно).

Изменения липидного профиля

У пациентов, получавших оланзапин, наблюдаются нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется контроль липидного профиля и клиническое наблюдение.

Эпилептические припадки

Препарат Оланзапин Канон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдаются редко.

Гематологические изменения

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами, с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе, с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе, с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой.

Антихолинергическая активность

Терапия оланзапином редко сопровождается антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Оланзапин Канон пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника и подобными состояниями.

Дофаминергический антагонизм

В условиях in vitro

оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Общая активность в отношении ЦНС

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при использовании оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении препарата Оланзапин Канон следует стремиться к минимизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Отмена терапии

В случае резкой отмены оланзапина редко (0,01-0,1%) развивается потливость, бессонница, тремор, тошнота и рвота. При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Дети и подростки до 18 лет

Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13-17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина. чем в аналогичных исследованиях у взрослых.

Режим дозирования

Оланзапин российского производства
При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, однократно. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи. Терапевтические дозы колеблются в диапазоне 5—20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 10 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.

При острой мании рекомендуемая начальная доза препарата составляет 15 мг/сут, однократно. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне 5—20 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста, а также при тяжелой почечной недостаточности или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

Описание синдрома отмены

Абстинентный синдром, или реакция отмены, — комплекс клинических проявлений, связанных с прекращением приема лекарственного препарата. Тяжесть состояния больного зависит схемы лечения (доза, режим, длительность), но основную роль играют индивидуальные особенности человека. При прочих равных условиях выраженность симптомов будет отличаться у разных людей.

Причины «ломки»

Фармакокинетика оланзапина во многом зависит от возраста, активности основного заболевания, состояния внутренних органов и пола. Выделяют следующие факторы риска развития синдрома отмены нейролептиков:

резкое прекращение приема лекарственного средства
длительный курс терапии одним препаратом
несогласованное с врачом снижение дозы
нарушение схемы лечения
короткая продолжительность фармакотерапии, особенно при употреблении максимальных суточных доз, – менее 6 месяцев, иногда хватает 2 недель
одновременное прекращение приема других лекарственных средств, корректирующих психический статус
замена одного антипсихотика на другой в связи со стабилизацией состояния пациента, или наоборот появлением новых симптомов

Побочные действия

Очень часто (>=10 %): сонливость, увеличение массы тела. У 34 % больных наблюдалось увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало верхней границы нормы и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (то есть гинекомастия, галакторея, увеличение молочных желез), отмечались редко. У большинства больных нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина. Другим очень частым (>=10 %) побочным эффектом, связанным с применением оланзапина в клинических испытаниях у больных с деменцией альцгеймеровского типа, были нарушения походки.

Часто (<10 % и >=1 %): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры.

Редко наблюдалось транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ); в единичных случаях — повышение уровня глюкозы в плазме крови до >=200 мг/дл (подозрение на диабет), а также >=160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у пациентов с исходным уровнем глюкозы <=140 мг/дл; у некоторых пациентов отмечалась асимптоматическая эозинофилия.

В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.

Система/Побочный эффект	Частота
≥ 10 %	< 10 % и ≥ 1 %	< 1 % и ≥0.1 %	<0.1 % и ≥ 0,01 %	<0.01 %
Организм в целом
2Астения	•
2Повышенная чувствительность к свету	•
1Увеличение массы тела	•
Сердечно-сосудистая система
2Брадикардия	•
1Ортостатическая гипотензия	•
Пищеварительная система
2Запоры	•
2Сухость во рту	•
3Гепатит	•
2Повышение аппетита	•
Метаболические нарушения
3Диабетическая кома	•
3,4Диабетический кетоацидоз	•
3Гипергликемия	•
1Периферические отеки	•
Нервная система
4Нарушение походки	•
2Акатизия	•
2Головокружение	•
3Судорожные припадки	•
2Сонливость	•
3Сыпь	•
Мочеполовая система
3Приапизм	•
Клиническая биохимия
1Увеличение АЛТ	•
1Увеличение АСТ	•
1Увеличение пролактина	•
1Единичные случаи повышения уровня глюкозы >=160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию)	•
1Единичные случаи повышения уровня глюкозы >=200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет)	•
Гематология
1Эозинофилия	•
3Лейкопения	•
3Тромбоцитопения	•

1 — Оценка показателей из базы данных клинических исследований. 2 — Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований. 3 — Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях. 4 — Побочные эффекты, выявленные в клинических исследованиях у больных с деменцией альцгеймеровского типа. 5 — В классификации COSTART обозначается как диабетический ацидоз.

При терапии оланзапином наблюдались также дизартрия, отёк слизистой носа, тремор, ригидность мышц шеи, бессонница[5].

Для оланзапина характерен сравнительно меньший риск сонливости, ортостатической гипотонии и тахикардии, чем для некоторых других атипичных антипсихотиков (в первую очередь клозапина и кветиапина), и меньший риск повышения пролактина, чем для рисперидона[4]. Тем не менее у небольшого процента пациентов (10—15 %) эффект седации и сонливости закрепляется и длится месяцы, что препятствует качеству социального восстановления[6].

Ожирение и седация при приёме оланзапина наиболее выражены у детей и подростков[7].

Оланзапин может вызывать симптомы обсессивно-компульсивного расстройства вследствие своего выраженного антисеротонинергического эффекта[8]. При наличии у больных выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики оланзапин способен усиливать эти явления[9].

При приёме оланзапина возможно развитие антихолинергического синдрома[10].

Метаболические и эндокринные нарушения

Оланзапину присущ наиболее высокий по сравнению с другими нейролептиками риск ожирения и метаболических нарушений[11]. У пациентов, принимающих 15 мг оланзапина в сутки, через год терапии масса тела увеличивается в среднем на 11,8 кг. Отмечают повышение веса при лечении данным препаратом до 12 % от исходной массы пациентов[12]. Иногда прибавка веса составляет 20—45 кг[13].

Последствия ожирения, вызванного антипсихотиками, включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, апноэ во сне[4], желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта[14]. Применение оланзапина статистически достоверно повышает риск развития сахарного диабета в 6 раз[11].

Диабетический кетоацидоз, сравнительно редкое и чрезвычайно опасное осложнение сахарного диабета, тоже может быть вызван приёмом оланзапина. Многократно отмечались случае, когда диабетический кетоацидоз развивался внезапно, в отсутствие диагностированного ранее диабета. Возможность диабетического кетоацидоза необходимо всегда иметь в виду: его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении[4].

Исследования на животных

В плацебо-контролируемом исследовании группы по шесть макак получали оланзапин и галоперидол в терапевтической дозировке на протяжении около двух лет. При посмертном анализе у получавших нейролептики макак отмечено схожее по выраженности снижение как объёма, так и веса мозга, достигающее 8—11 %[15]. При дальнейшем изучении законсервированных образцов показано, что снижение объёма серого вещества обусловлено в первую очередь уменьшением числа астроцитов, во вторую очередь — олигодендроцитов,[16] при этом увеличилась плотность расположения нейронов, хотя их количество осталось неизменным.

Зипрекса® (Zyprexa®)

Клиническое улучшение при лечении антипсихотическим средством может занимать от нескольких дней до нескольких недель и требует тщательного наблюдения за пациентом.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное необъяснимое повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать увеличение риска поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения

Оланзапин не показан для лечения психоза, связанного с деменцией и/или нарушениями поведения и не рекомендован для применения у данной группы пациентов из-за высокого уровня смертности и риска нарушения мозгового кровообращения. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительность 6-12 недель) у пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозом, связанным с деменцией и/или нарушениями поведения, отмечалось в два раза более высокая частота случаев смерти у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (3,5% и 1,5% соответственно). Более высокий уровень смертности не связан с дозой оланзапина (средняя доза 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут влиять на предрасположенность этой группы пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст ≥ 65 лет, дисфагию, седацию, недостаточное питание (истощение), обезвоживание, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в тех же исследованиях оланзапина у пожилых пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась в три раза более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений: возраст ≥75 лет, сосудистая или смешанная деменция, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертония, курение, а также сопутствующие заболевания и/или приём препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями. В ходе данных исследований эффективность оланзапина не была установлена.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации отмечались очень часто (≥10 %) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Эффективность при лечении психотических симптомов оланзапином у пациентов с болезнью Паркинсона не превышала плацебо. В данных клинических исследованиях пациенты должны были применять противопаркинсонические средства (агонисты дофамина) в наиболее низкой эффективной дозе и продолжать их прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в сутки и могла быть увеличена до 15 мг в сутки по рекомендации врача.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим повышением показателей печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные сочетанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении активности аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с шизофренией отмечается более высокая распространенность диабета. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов отмечались случаи гипергликемии, диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета в соответствии со следующими указаниями: измерение исходной концентрации глюкозы крови, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии ежегодно. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо проверять наличие признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость). Пациентам с сахарным диабетом или факторами риска возникновения сахарного диабета необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы крови. Необходимо проводить регулярный контроль массы тела: перед началом лечения, через 4, 8 и 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 3 месяца.

Изменение липидного профиля

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра (см. «Побочное действие»), особенно у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития расстройства липидного обмена. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо регулярно проверять липидный профиль в соответствии с рекомендациями: перед началом лечения, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 5 лет.

Внезапная сердечная смерть

По результатам постмаркетинговых наблюдений оланзапина были зафиксированы случаи внезапной смерти. Ретроспективное наблюдательное исследование выявило примерно двукратное увеличение риска внезапной смерти в группе оланзапина по сравнению с группой пациентов, не получавших нейролептики. В этом исследовании данные результаты по оланзапину были сопоставимы с таковыми по другим атипичным нейролептикам, включенным в анализ. Спонтанные сообщения о внезапной смерти в ходе постмаркетинговых наблюдений встречались редко.

Судороги

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. Случаи судорог нечасто встречались у пациентов, принимающих оланзапин, и в большинстве этих случаев, в анамнезе пациентов имелись судороги или факторы риска по развитию судорог.

Гематологические изменения

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; сгиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

Отмена терапии

В случае одномоментной отмены оланзапина редко (≥ 0,01% и < 0,1%) сообщалось о резком развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты.

Продолжительность интервала QT

В клинических исследованиях нечасто (от 0,1% до 1%) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с корректировкой Фридериция [QTcF] > 500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF < 500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)

С учётом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Так же, как и при использовании других антипсихотических средств, в случае назначения оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.

Тромбоэмболия

Нечасто (≥ 0,1% и < 1%) сообщалось о случаях временной связи между развитием венозной тромбоэмболии и терапией оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболией не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе, иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Лактоза

Таблетки препарата Зипрекса® содержат в своем составе лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать оланзапин.

Антихолинергическая активность

Несмотря на то, что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в исследованиях in vitro, при проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Дофаминергический антагонизм

В условиях in vitro

оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Противопоказания

Нарушения функции печени, эпилепсия, миелосупрессия, гипертрофия предстательной железы, паралитическая кишечная непроходимость, детский и юношеский возраст (до 18 лет)[17], гиперчувствительность к препарату, выраженное угнетение ЦНС, кома. С осторожностью — болезнь Паркинсона, сахарный диабет, одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT[17], почечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, судорожные припадки (в анамнезе), миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, беременность, период лактации.

Не следует назначать водителям и людям, занятым тяжёлым умственным и физическим трудом.

Оланзапин Канон (Olanzapine Canon)

Клиническое улучшение может занимать несколько дней и требует наблюдения за пациентом.

Злокачественный нейролептический синдром

Поздняя дискинезия

Болезнь Паркинсона

Опыт применения у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции не установлена. Основными факторами риска повышенной смертности для данной группы пациентов при лечении оланзапином являются возраст ≥ 80 лет, седация, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточных данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях. Препарат Оланзапин Канон не рекомендован для терапии пациентов с психозом на фоне деменции.

Развитие риска внезапной смерти

Продолжительность интервала QТ

Постуральная гипотензия

Тромбоэмболия

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии сопровождается транзиторным, асимптоматическим повышением показателей «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечены редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные смешанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении показателей ACT и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения показателей ACT и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы препарата Оланзапин Канон. При выявлении гепатита, в том числе гепатоклеточного, холестатического или смешанного, препарат Оланзапин Канон следует отменить.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов, получающих более длительное лечение (не менее 48 недель) повышение на ≥ 7%, ≥15% и ≥25% было очень частым (64,4%, 31,7%, 12,3% соответственно).

Изменения липидного профиля

Эпилептические припадки

Гематологические изменения

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

Антихолинергическая активность

Дофаминергический антагонизм

В условиях in vitro

Общая активность в отношении ЦНС

Суицид

Отмена терапии

Дети и подростки до 18 лет

Особые указания

В начале лечения, особенно при подборе дозировки, необходимо наблюдение: возможны экстрапирамидные побочные эффекты, ортостатическая гипотония и рефлекторная тахикардия, сонливость, увеличение веса, гипергликемия и гиперлипопротеинемия. Риск ортостатической гипотонии повышается при сочетанном приёме оланзапина с бензодиазепинами. Сонливость в начале лечения развивается часто, поэтому препарат лучше принимать на ночь[4].

По причине возможности развития агранулоцитоза желательно проводить еженедельный контроль крови в течение первых 18 недель терапии у пациентов, принимающих оланзапин, а в дальнейшем — ежемесячный[18].

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленным сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

При первичном назначении оланзапина необходимо оценивать вероятность набора веса пациентом, учитывая его индекс массы тела, анамнез, общее клиническое ощущение склонности к полноте — пастозность, рыхлость. Наблюдая пациента, принимающего оланзапин, важно учитывать основной принцип контроля набора веса: семипроцентное от исходного увеличение массы тела является абсолютным противопоказанием к дальнейшему применению препарата[6].

Для профилактики ожирения и его осложнений

(в частности, сахарного диабета) необходимо:

Контролировать перед началом приёма нейролептиков и в процессе их приёма веса тела[19][20] и индекса массы тела[20], уровня глюкозы натощак (или гемоглобина A1c[21]) и уровней липидов в плазме крови[4][19][20]. Уровень глюкозы натощак не должен превышать 126 mg/dl, гемоглобина A1c — не превышать 6,1 %[21]. Для выявления гипергликемии желательно также измерять не только уровень глюкозы натощак, но и уровень через 2 часа после приёма глюкозы[22]. У пациентов с факторами риска (семейный анамнез, избыточный вес) мониторинг уровня глюкозы следует проводить каждые 2—4 месяца[21]. У всех пациентов рекомендуется также измерять артериальное давление перед началом терапии и в процессе терапии[20].
Дозу антипсихотика наращивать медленно, что позволяет частично предотвратить увеличение массы тела. Особенно важны при этом первые недели нейролептической терапии, так как предупредить рост массы тела значительно легче, чем снижать её в дальнейшем[23].
Относиться внимательно к образу жизни и режиму питания пациента. Необходимо, чтобы питание было по возможности менее калорийным, а образ жизни посильно более активным. При этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования[14]. Рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров и холестерина, увеличенное потребление волокнистой пищи. Также рекомендуется отказ от курения[24].
Если замечена существенная прибавка веса — направлять пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре[4].
При приёме высоких доз нейролептика — осторожный подход к его сочетанию с другими диабетогенными препаратами (бета-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз, тиазидные диуретики)[19].

Для предупреждения развития опасных для жизни состояний, связанных с диабетом (ацидоз и кома), необходимо заблаговременно распознавать и начинать лечение развивающегося диабета. Психиатры при терапии оланзапином должны проявлять настороженность в отношении таких симптомов диабета, как потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия,[19] при необходимости обеспечивать своему пациенту консультацию эндокринолога[21].

При применении оланзапина возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома — потенциально смертельного симптомокомплекса, клинические проявления которого включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием поздней дискинезии (необратимого неврологического побочного эффекта), чем применение галоперидола. Однако следует всё же учитывать риск этого побочного действия при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу или отменить оланзапин. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

С особой осторожностью следует применять препарат при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.

Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась побочными эффектами, связанными с антихолинергической активностью препарата. Однако клинический опыт применения оланзапина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

В условиях in vitro

оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофамина и, как и другие нейролептики, подавляет действие леводопы и агонистов дофамина.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Отмена оланзапина может приводить к холинергическим эффектам отмены[25], включающим в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, возбуждение, спутанность[26], беспокойство, тревогу, экстрапирамидные расстройства. Для профилактики холинергических эффектов отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата (и, если планируется перевод на другой антипсихотик, постепенное наращивание доз этого антипсихотика), при развитии симптоматики о, к предшествующей дозе отменяемого препарата, и более медленная его отмена, в случае необходимости — назначение корректоров и бензодиазепинов[25].

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

Пациентам, принимающим этот препарат, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.

В настоящее время многие исследователи считают оланзапин (Zyprexa) наиболее эффективным и одновременно безопасным препаратом для лечения шизофрении. Это медикамент появился на фармацевтическом рынке в 1996 г.

Химическая группа: тиенобензодиазепин.

Форма выпуска: таблетки 2,5, 5, 7,5, 10, 15, и 20 мг; выпускается в растворимой форме (зидис) в таблетках 5, 10, 15 и 20 мг, растворах для инъекций — 10 мг.

Фармакокинетика: период полувыведения — 31 час, пик концентрации — 6 часов, стабилизация концентрации достигается в течение 7 дней, биодоступность — 60%.

Режим дозирования: диапазон доз для взрослых колеблется от 5 до 20 мг, однако на практике, к сожалению, максимально допустимые дозы препарата нередко превышают рекомендуемый уровень. Детям оланзапин назначается из расчета 0,12 — 0,2 мг на кг веса обычно 1-3 раза в день, для лиц пожилого возраста рекомендуемый диапазон доз — 2,5-10 мг в день.

Показания: Оланзапин приводит к выраженной редукции психопатологических симптомов шизофрении и дольше других принимается больными без отказа при необходимости длительного назначения (Lieberman J. et al., 2005).

Согласно данным некоторых исследователей, отчетливо выраженное антипсихотическое действие оланзапина наблюдается (через 2 — 3 недели) прежде всего у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией с острой параноидной симптоматикой (Ешимбетова С.З., 2005). Терапевтический эффект острого эпизода шизофрении при лечении оланзапином составляет 76-80% (Морозова М.А. с соавт., 2000), причем общая редукция психоза опережает уменьшение выраженности бреда и галлюцинаций (Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г., 2000).

При переходе с типичных нейролептиков на внутримышечные инъекции оланзапина, при параноидной шизофрении, в литературе встречаются указания на возможное обострение состояния. Вследствие вышесказанного в данном случае желателен постепенный переход с одного препарата на другой. Возможно кратковременное назначение транквилизаторов бензодиазепинового ряда. После инъекций оланзапина больные становятся более доступными для общения с медицинским персонала.

По данным некоторых авторов (Козырев В.Н. с соавт., 2005), галлюцинаторно-бредовая симптоматика на фоне внутримышечного введения оланзапина редуцируется значительно медленнее, чем возбуждение, злобно-напряженный аффект, тревога и страх.

Лечение оланзапином шизофрении позволяет в течение двух недель снизить выраженность общей психопатологической симптоматики при этом заболевании на 52,46%, продуктивной симптоматики на 47,73%, негативной — на 13,33%. Заметно улучшаются параметры нейропсихологических нарушений: вербальной памяти на 13%, зрительной памяти на 10%, рабочей памяти и внимания — на 5%, исполнительской функции — на 1%. При дальнейшей терапии в течение 4-х недель значительно редуцируется негативная (на 46,67%) и в меньшей степени позитивная симптоматика (25,05%), продолжают улучшаться показатели вербальной памяти (на 10%) и рабочей памяти (на 8%), значительно повышаются показатели зрительной памяти и исполнительских функций (на 2%). (Панина А.Н., Говорин Н.В., 2005).

Исследования показали, что когнитивные нарушения у больных шизофренией связаны с психопатологическими расстройствами позитивного и негативного спектра, причем их редукция в процессе лечения оланзапином происходит неравномерно.

При терапии резистентной шизофрении отмечен более позитивный эффект оланзапина (4-6 неделя лечения), чем клозапина (Оленева Е.В., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н., 2005).

Препарат по сравнению с клозапином и рисперидоном обладает большей способностью устранять проявления депрессии при шизофрении, тем самым снижая риск суицида (Meltzer H., 1999).

Механизм действия: оланзапин обладает выраженным антагонизмом по отношению к рецепторам 5НТ2A, 5HT2C (увеличение веса?), 5HT3, 5НТ6 и менее выраженным антагонизмом в отношении D2-рецепторов (3: 1) (D2/D3 > D1/D3/D4). Кроме того, данный препарат обладает заметной чувствительностью к М1 и М5 (антихолинергические побочные эффекты), средним тропизмом к Н1 (сомноленция) рецепторам и слабо влияет на альфа1-адренорецепторы.

По спектру своего фармакологического эффекта оланзапин из всех антипсихотиков нового поколения наиболее близок к клозапину, но в отличие от последнего слабее действует на серотонинергические, на альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы. Оланзапин, так же как и клозапин, имеет более высокое сродство к НТ2А-рецепторам, чем к дофаминовым рецепторам типа D2.

Показания к терапии шизофрении оланзапином

Выраженные проявления позитивной симптоматики, особенно острые и хронические галлюцинаторно-параноидные синдромы
Психомоторное возбуждение
Аффективные расстройства депрессивного (тревога, дисфория) и маниакального спектра при биполярной мании и биполярной депрессии
Выраженные проявления негативной симптоматики
Стойкие проявления нейрокогнитивного дефицита
Резистентные формы шизофрении
Тенденция к суициду

Оланзапин (зипрекса) назначают в дозе 2,5-10 мг однократно внутрь на ночь. На второй день терапии дозу можно увеличить до 15 мг При отсутствии в течение двух-трех недель эффекта дозу повышают до 20 мг в сутки. Средние дозы оланзапина при лечении шизофрении составляют 5-20 мг, средняя поддерживающая доза — 12,5 мг

Длительность лечения оланзапином при его внутримышечном введении составляет от 1 до 7 дней (в среднем 3 дня). Первая инъекция препарата назначается в дозе 10 мг, вторая через 2 часа, третья при необходимости — через 4 часа (максимальная суточная доза 30 мг). При патологии печени и почек, при сочетании факторов, снижающих период полувыведения препарата (пожилые женщины, некурящие), число инъекции ограничивается — 1-2 (Козырев В.Н. с соавт., 2005).

Перевод с внутримышечных инъекций на пероральный прием рекомендуется при дозе последнего, равной 10-20 мг в сутки.

Помимо приема препарата в форме таблеток, используется внутримышечная форма оланзапина, обладающая седативным свойством и предложенная для купирования психомоторного возбуждения при шизофрении.

Парентеральное введение препаратов в процессе лечения шизофрении показано для быстрого купирования психомоторного возбуждения, неудовлетворительного сотрудничества больного с врачом, при наличии гастроэнтерологических заболеваниях.

При внутримышечном введении оланзапина его максимальная концентрация в плазме достигается уже через 15-45 минут, тогда как при пероральном введении — через 3-6 часов (период полувыведения препарата 33 часа, изменение концентрации в плазме пропорционально изменению дозы). Через 15, 30 и 45 минут после первого введения оланзапин оказывается более эффективным, в плане воздействия на психопатологическую симптоматику, чем галоперидол (Wright P. et al., 2001).

Побочные эффекты: к побочным эффектам оланзапина относят сонливость, головокружение и прибавку в весе. В литературе встречаются работы, свидетельствующие о способности препарата вызывать агранулоцитоз, отмечены редкие случаи рабдомиолиза.

Побочные эффекты оланзапина

Метаболические расстройства (нарушение жирового и углеводного обмена)
Редко сердечно-сосудистые расстройства: ортостатическая гипотензия, брадикардия, отеки, синкопальные состояния
Редко гастроэнтерологические расстройства (тошнота)
Редко эпилептиформный синдром и экстрапирамидная симптоматика (акатизия в случае применения высоких доз препарата)
Редко рабдомиолиз и агранулоцитоз
Незначительное и кратковременное увеличение пролактина

Увеличение веса при приеме оланзапина более выражено, чем при приеме других атипичных антипсихотиков. Это осложнение терапии тяжело переносится пациентами, особенно женщинами, и может повлечь за собой не только соматические, но и невротические расстройства. Профилактикой данного осложнения является низкокалорийная диета и продуманные программы физических упражнений.

Диета представляет собой уменьшенные порции приема пищи, предпочтение овощей и фруктов, сокращение калорийных продуктов до минимума и прием не менее 8 стаканов воды ежедневно.

В разное время для лечения этого осложнения предлагались такие препараты, как низатидин, амантадин, топирамат, сибутрамин и др. Однако эффект приема этих препаратов и механизм их действия в отношение снижения веса больных в большинстве исследований оказался слабовыраженным.

В настоящее время предпринимаются попытки ограничить прибавку веса, вызванную приемом оланзапина, бупропионом (150-300 мг) — антидепрессанта, обладающим норадренергическим и дофаминергическим эффектом. Бупропион является относительно слабым ингибитором обратного захвата норэпинефрина и практически не оказывает влияние на центральные серотонинергические нейроны (Gadde K. et al., 2006).

Бупропион можно принимать совместно с оланзапином без негативного взаимодействия этих препаратов. Однако требуется некоторая осторожность приема бупропиона в плане возникновения маниакального синдрома, у лиц, имевших в анамнезе его проявления. Кроме того, прием бупропиона способствует более быстрой редукции негативной симптоматики шизофрении.

Замечено, что 24-недельный курс терапии этим антидепрессантом в среднем снижает вес за этот период почти на 3 кг, также фиксируется снижение уровня холестерина в крови, при этом уровень холестерола, липопротеидов, триглицеридов и глюкозы в крови практически остается неизменным.

Первоначальная потеря веса сохраняется после прекращения приема бупропиона не протяжение почти трех месяцев.

Сканирование тела с использованием рентгеновского метода абсорптиометрии (DXL) показало, что снижение веса в процессе лечения бупропионом, происходит за счет потери жировой ткани туловища. При этом снижение веса не сопровождается изменением плотности и минерального состава костей. Отметим, что при наличии булимии или анорексии прием бупропиона противопоказан.

Более редкими побочными эффектами оланзапина считаются тошнота, ортостатическая гипотония, брадикардия, отеки, антихолинергические эффекты и экстрапирамидная симптоматика.

При приеме оланзапина возможно повышение уровня трансаминаз печени (АСТ и АЛТ), однако практически оно не имеет клинического значения. Крайне редко наблюдаются обратимое снижение нейтрофилов и судороги. Согласно нашему наблюдению, последнее осложнение встречается в 0,5% случаев и чаще у детей и подростков.

Прием оланзапина может вызвать гиперлипедемию, увеличение концентрации в крови гликолизированного гемоглобина, гиперинсулинемию и устойчивость к инсулину (Melkersson K. et al., 2000). Рекомендуется в процессе лечения данным препаратом следить за уровнем глюкозы и липидов в крови, а также контролировать изменение плотности костных минералов организма.

Пролактинемия при приеме оланзапина отмечается редко.

Противопоказания к приему оланзапина: лейкопения, глаукома, гиперплазия простаты. Требуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с заболеваниями печени и купировании интоксикационных психозов.

Взаимодействие с медикаментами: при совместном назначении с бензодиазепинами возможно возникновение ортостатической гипотензии и синкопальных состояний. Карбамазепин снижает уровень концентрации оланзапина в плазме крови; флувоксамин, циметидин и курение, напротив, снижают его.

Вернуться к Содержанию

Передозировка

Симптомы.

Очень часто (>=10 %) — тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включают делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (<2 % случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания.

Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 1500 мг.

Лечение.

Специфического антидота для оланзапина не существует. Искусственно вызывать рвоту не рекомендуется. Показаны стандартные методики дезинтоксикации (промывание желудка, приём активированного угля). Одновременный приём активированного угля снижает биодоступность оланзапина при приёме внутрь на 50—60 %.

Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль за функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии, сосудистого коллапса и поддержку дыхательной функции. Не следует применять адреналин, дофамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами b-адренорецепторов, так как стимуляция последних может усугубить артериальную гипотензию.

Оланзапин Канон, 28 шт., 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Клиническое улучшение может занимать несколько дней и требует наблюдения за пациентом. Злокачественный нейролептический синдром Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая препарат Оланзапин Канон, однако к настоящему времени нет данных, подтверждающих достоверную связь приема оланзапина с развитием данного состояния. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая препарат Оланзапин Канон. Поздняя дыскинезия Лечение оланзапином реже сопровождается развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем при применении галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Оланзапин Канон. Следует учитывать, что при переводе на препарат Оланзапин Канон симптомы поздней дискинезии могут развиваться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата. Болезнь Паркинсона Эффективность при применении при болезни Паркинсона не превышает плацебо (в целях купирования ятрогенных психозов). Не рекомендуется применение препарата Оланзапин Канон при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, у таких пациентов отмечается усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации. Опыт применения у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечаются у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции. В плацебо-контролированных исследованиях отмечались более высокая частота церебровасулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо. Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (цереброваскулярные нарушения (в анамнезе), транзиорная ишемическая атака, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием лекарственных препаратов, по времени связанные . с цереброваскулярными нарушениями. Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции не установлена. Основными факторами риска повышенной смертности для данной группы пациентов при лечении оланзапином являются возраст > 80 лет, седация, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточных данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярньгх нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях. Препарат Оланзапин Канон не рекомендован для терапии пациентов с психозом на фоне деменции. Развитие риска внезапной смерти Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не принимающих нейролептики. Продолжительность интервала QT Нечасто отмечалось клинически значимое увеличение интервала QT у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, также как и при применении других антипсихотических средств рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Оланзапин Канон в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией. Постуралъная гипотензия Постуральная гипотензия нечасто наблюдается у пациентов пожилого возраста. Также как при использовании других нейролептиков, в случае назначения препарата Оланзапин Канон пациентам старше 65 лет рекомендуется осуществлять контроль артериального давления. Тромбоэмболия Крайне редко наблюдается развитие венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе, иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике. Нарушения функции печени В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии сопровождается транзиторным, асимптоматическим повышением показателей «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечены редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные смешанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении показателей ACT и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения показателей ACT и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы препарата Оланзапин Канон. При выявлении гепатита, в том числе гепатоклеточного, холестатического или смешанного, препарат Оланзапин Канон следует отменить. Гипергликемия и сахарный диабет Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов очень редко отмечались случаи гипергликемии, сахарного диабета, обострения ранее существовавшего сахарного диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинно-следственная связь между антипсихотическими препаратами и этими состояниями. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета. Для всех групп пациентов, не зависимо от индекса массы тела, наблюдалось клинически значимое увеличение массы тела. Увеличение на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность — 47 дней) наблюдалось очень часто (22,2%), увеличение на 15% и более было частым (4,2 %) и увеличение на 25 % и более было нечастым (0,8 %). У пациентов, получающих более длительное лечение (не менее 48 недель) повышение на > 7 % > 15 % и > 25 % было очень частым (64,4 %, 31,7 %, 12,3 % соответственно). Изменения липидного профиля У пациентов, получавших оланзапин, наблюдаются нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется контроль липидного профиля и клиническое наблюдение. Эпилептические припадки Препарат Оланзапин Канон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдаются редко. Гематологические изменения Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой. Антихолинергическая активность Терапия оланзапином редко сопровождается антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Оланзапин Канон пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника и подобными состояниями. Дофаминергический антагонизм В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина. Общая активность в отношении ЦНС. С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при использовании оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Суицид Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении препарата Оланзапин Канон следует стремиться к минимизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки. Отмена терапии В случае резкой отмены оланзапина редко (0,01 — 0,1 %) развивается потливость, бессонница, тремор, тошнота и рвота. При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Дети и подростки до 18 лет Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13-17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых.

Влияние на способность управления транспортными средствами Пациентам, принимающим препарат Оланзапин Канон, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе, требующей быстроты психомоторных реакций, поскольку оланзапин может вызывать сонливость, головокружение.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома P450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются в основном при участии CYP1A2, не меняется.

В клинических испытаниях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением их метаболизма: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или бипериденом.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например седативного действия.

Однократный прием алюминий- и магнийсодержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приёме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50—60 %.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина в среднем на 16 % и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16 %. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий этих показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.

В исследованиях in vitro

с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина
in vitro
. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.

По данным исследований in vitro

с использованием микросом печени человека, оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Потенцирует действие препаратов, угнетающих ЦНС: нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, противосудорожных средств, нормотимиков, этанола.

Оланзапин-Тева в Москве

Фармакологическое действие

Оланзапин — антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. Антипсихотическое действие обусловлено антагонизмом по отношению к 5НТ2А/2С-; 5НТ3-, 5НТ6-серотониновым рецепторам, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-допаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты — блокадой М1-5 — мускариновых холинорецепторов; также обладает сродством к альфа1-адрено- и H1- гистаминовым рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5НТ2-серотониновым рецепторам по сравнению с D2-допаминовыми рецепторами.

Оланзапин селективно понижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста.

Оланзапин уменьшает дельта-ритм (1-4 Гц) в передних отделах лобно-центральных областей мозга (F3,4, С3,4), диффузно усиливает тета-диапазон (4-8 Гц) в тех же лобно-центральных и теменно-центральных областях, а также усиливает альфа-ритм (8-13 Гц) в затылочных и в теменных корковых зонах. Приращение альфа-ритма говорит о нормализации структуры ЭЭГ под влиянием оланзапина, который дает глобальный тормозной эффект почти во всех отделах мозга, за исключением лобных областей.

Устраняет продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации, расстройства мышления, враждебность, подозрительность), уменьшает негативные симптомы (эмоциональный и социальный аутизм, интравертность, бедность речи). Притупляет остроту эмоциональных переживаний, ослабляет агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, формирует толерантность к окружающей действительности и снижает инициативу. Купирует возбуждение и корректирует поведенческие и мыслительные нарушения у пациентов с расстройствами психики.

Фармакокинетика

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на биодоступность оланзапина. Биодоступность уменьшается на 40% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Cmax в плазме крови достигается через 5-8 ч. Равновесная концентрация достигается через 1 неделю ежедневного приема и вдвое превышает плазменную концентрацию после однократного приема. Плазменная концентрация в диапазоне доз от 1-20 мг изменяется линейно и пропорциональна дозе.

При концентрации в плазме крови от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, в основном с альбумином и с альфа1-кислым гликопротеином, составляет около 93%.

Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер. Объем распределения около 1000 л.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом — оланзапином. Метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на скорость метаболизма оланзапина. Около 57% от принятой внутрь дозы оланзапина выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

T1/2 и клиренс оланзапина (КО) варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению. У молодых здоровых добровольцев (смешанная популяция) T1/2 составляет, в среднем, 33 ч (21-54 ч), а среднее значение общего плазматического КО — 26 л/ч (12-47 л/ч). У здоровых пожилых добровольцев (возраст 65 лет и старше) T1/2 удлиняется до 51.8 ч, КО снижается до 17.7 л/ч. У женщин по сравнению с мужчинами T1/2 оланзапина выше (36.7 ч против 32.3 ч), а КО ниже (18.9 мл против 27.3 л/ч). У некурящих мужчин и женщин по сравнению с курящими T1/2 увеличивается (38.6 ч против 30.4 ч), а КО снижается (18.6 л/ч против 27.7 л/ч). Однако степень изменений T1/2 и общего плазматического КО в зависимости от пола, возраста, пристрастия к курению значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T1/2 и КО у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени T1/2 выше (48.8 ч), а КО ниже (14.1 л/ч), чем у некурящих без нарушений функции печени (T1/2 — 39.3 ч, КО — 18 л/ч).

У лиц старше 65 лет T1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной. В исследованиях с участием лиц европейской, японской и китайской популяций различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Показания

— шизофрения: лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия;

— биполярное аффективное расстройство: лечение острых маниакальных или смешанных эпизодов;

— для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярным аффективным расстройством, у которых оланзапин был эффективен в лечении маниакальной фазы.

Режим дозирования

Внутрь, независимо от приема пищи.

При шизофрении

рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки.

Для лечения острого маниакального эпизода при биполярном аффективном расстройстве

рекомендуемая начальная доза — 15 мг 1 раз в сутки (при применении в качестве монотерапии) или 10 мг 1 раз в сутки (при применении комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой).

Для предупреждения рецидивов биполярного аффективного расстройства

рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки.

При лечении шизофрении, острого маниакального эпизода при биполярном аффективном расстройстве и для предупреждения рецидивов биполярного аффективного расстройства дозы оланзапина подбираются индивидуально в зависимости от клинического статуса пациента и варьируют в диапазоне 5-20 мг 1 раз в сутки. Увеличение дозы выше стандартной (15 мг 1 раз в сутки) рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется у пациентов с комбинацией факторов (пациенты женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут способствовать замедлению метаболизма оланзапина.

Пациентам пожилого возраста

, а также при
почечной недостаточности тяжелой степени
или
недостаточности функции печени средней степени тяжести
препарат применяют в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки.

Побочное действие

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10%: часто — не менее 1% , но менее 10%; нечасто — не менее 0.1% , но менее 1%: редко — не менее 0.01%, но менее 0.1%: очень редко — не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто — эозинофилия; редко — лейкопения; очень редко — тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны обмена веществ:

очень часто — увеличение массы тела; часто — увеличение аппетита; неизвестная частота — развитие или обострение сахарного диабета, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома, в том числе с летальным исходом.

Со стороны нервной системы:

очень часто — сонливость; часто — головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия, нарушение походки (у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа); редко — экстрапирамидные нарушения (в основном при применении высоких доз); очень редко — потливость, бессонница, тремор, тревожность, тошнота; неизвестная частота — злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), дистония (включая окулогирный криз), поздняя дискинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — брадикардия, удлинение интервала QT; неизвестная частота — желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков; внезапная смерть, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — сухость слизистой оболочки полости рта, запор (м-холиноблокирующий эффект); очень редко — гепатит (в том числе гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто — реакция фотосенсибилизации; редко — кожная сыпь; очень редко — алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто — недержание мочи; очень редко — приапизм, задержка мочеиспускания.

Лабораторных показатели:

очень часто — увеличение концентрации пролактина в плазме крови*; часто — повышение концентрации глюкозы, холестерола и триглицеридов в плазме крови, глюкозурия, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)); нечасто -повышение активности креатинфосфокиназы (КФК); очень редко — повышение активности щелочной фосфатазы и концентрации общего билирубина.

* Увеличение концентрации пролактина в плазме крови — слабо выраженное, имеющее преходящий характер (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало верхней границы нормы и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, возможно связанные с приемом оланзапина (т.е. аменорея, галакторея, увеличение молочных желез у женщин, гинекомастия у мужчин), отмечались редко. Сексуальная дисфункция, возможно связанная с применением оланзапина (эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и женщин) наблюдалась часто. У большинства пациентов нормализация концентрации пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.

Прочие:

часто — астения, усталость, периферические отеки; неизвестная частота — гипотермия, синдром «отмены» (повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота, рвота).

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией:

очень часто -цереброваскулярные нарушения (инсульт, транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом, нарушение походки и падения; часто — недержание мочи и пневмония.

У пациентов с психозом, индуцированным приемом лекарственного препарата (агониста дофаминовых рецепторов) для лечения болезни Паркинсона:

очень часто — усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации.

У пациентов с биполярной манией, принимающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или валъпроевой кислотой:

очень часто — увеличение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита, тремор; часто — расстройство речи.

Противопоказания к применению

— закрытоугольная глаукома в анамнезе;

— период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— повышенная чувствительность к оланзапину и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

Почечная недостаточность; печеночная недостаточность; у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нейтропения; миелосупрессия (в том числе вследствие сопутствующих заболеваний, химио- и лучевой терапии); миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов); сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости и т.д.); эпилептические припадки в анамнезе; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения; паралитическая непроходимость кишечника и сходные с ней состояния; пневмония; одновременное применение с лекарственными препаратами центрального действия, бензодиазепинами, этанолом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о наступившей или планируемой беременности во время терапии препаратом Оланзапин-Тева.

В связи с ограниченным опытом применения оланзапина при беременности препарат Оланзапин-Тева следует применять для лечения беременных женщин только в том случае, когда потенциальная польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Оланзапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Оланзапин-Тева грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей

Противопоказано назначение пациентам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Передозировка

Симптомы:

тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные расстройства и нарушение сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы), делирий, судороги, ЗНС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, желудочковая тахикардия (менее 2% случаев передозировки), остановка сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 1500 мг.

Лечение:

специфического антидота не существует. Искусственно вызывать рвоту не рекомендуется. Показаны стандартные методики дезинтоксикации (т.е. промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина, принятого внутрь, на 50-60%. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов, включая коррекцию артериальной гипотензии, сосудистого коллапса и поддержку дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, т.к. стимуляция последних может усугубить артериальную гипотензию.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. КО повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать КО. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются, в основном, при участии изофермента CYP1A2, не меняется.

Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значительно изменяет фармакокинетику оланзапина, повышая его Cmax на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин с увеличением значений площади под фармакокинетической кривой на 52% и 108% соответственно. Следует уменьшать дозу оланзапина у пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин.

Однократный прием оланзапина на фоне терапии следующими препаратами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19) — не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина одновременно с литием или бипериденом.

Оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однократный прием алюминий- и магний-содержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина в среднем на 16% и снижение КО в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий фармакокинетических показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона не рекомендуется.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года. Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять при печеночной недостаточности

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности

Применение у пожилых пациентов

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения.

У лиц старше 65 лет T1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной.

Особые указания

Злокачественный нейролептический синдром.

При применении любых нейролептиков, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (тахикардия, нестабильный пульс или артериальное давление, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение концентрации сывороточной КФК, миоглобинурию (симптом рабдомиолиза) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Болезнь Паркинсона.

Применение препарата Оланзапин-Тева не рекомендовано для лечения психоза при болезни Паркинсона, вызванного применением агонистов дофаминовых рецепторов, в связи с тем, что могут усилиться симптомы паркинсонизма и галлюцинации. Эффективность применения оланзапина для лечения психотических симптомов в этом случае не превосходит применение плацебо.

Психозы, связанные с деменцией, и/или нарушения поведения.

Препарат Оланзапин-Тева не рекомендован для применения у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией и/или с нарушениями поведения, в связи с тем, что в данной группе пациентов отмечено увеличение сообщений о риске развития цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки) и летального исхода. Выявлено, что высокая смертность не имела связи с дозой оланзапина или продолжительностью лечения оланзапином. Факторами риска, которые могли предрасполагать к увеличению смертности пациентов в этой популяции, являлись возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недоедание, обезвоживание, заболевания легких (пневмония с/без аспирации) или одновременное применение бензодиазепинов. Дополнительно выявлено, что все пациенты, у которых были зарегистрированы цереброваскулярные нарушения, как и в группе пациентов, принимающих оланзапин, так и в группе плацебо, страдали сосудистой деменцией или деменцией смешанного типа. Эффективность оланзапина в данной группе пациентов не была определена.

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета.

В отдельных случаях при применении оланзапина может развиться гипергликемия, сахарный диабет, обострение ранее существовавшего диабета, диабетический кетоацидоз и диабетическая кома, в том числе с летальным исходом. Как сообщалось, увеличение массы тела пациента может быть предрасполагающим фактором для развития этих побочных эффектов. Необходимо во время применения препарата Оланзапин-Тева у пациентов с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета соблюдать осторожность и контролировать проявление признаков гипергликемии (полидипсия, полиурия, повышение аппетита, слабость), а также регулярно контролировать массу тела пациента и концентрацию глюкозы в плазме крови.

Изменение концентрации липидов.

Изменения концентрации липидов в плазме крови при лечении препаратом Оланзапин-Тева необходимо контролировать у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушения обмена липидов.

М-холиноблокирующий эффект.

Терапия оланзапином может сопровождаться побочными реакциями, связанными с проявлением м-холиноблокирующего эффекта. Клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов с клинически значимой доброкачественной гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и другими подобными состояниями.

Функция печени.

Транзиторное бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) наиболее часто отмечалось в начале лечения оланзапином. Следует соблюдать осторожность у пациентов с исходно повышенной активностью АЛТ и/или ACT, у пациентов с печеночной недостаточностью, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае развития гепатита (в том числе гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанной этиологии) препарат Оланзапин-Тева следует отменить.

Нейтропения

. Следует соблюдать осторожность у пациентов с низким числом лейкоцитов и/или нейтрофилов, связанное с любыми причинами, в том числе с приемом лекарственных препаратов, которые вызывают нейтропению, угнетением функции костного мозга, обусловленную сопутствующими заболеваниями, радио- или химиотерапией в анамнезе, а также гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения, как правило, возникает при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты. Применение оланзапина у пациентов с клозапин-зависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

Синдром отмены

. При резком прекращении приема препарата Оланзапин-Тева в отдельных случаях может развиться состояние, сопровождающееся остро возникшими симптомами: повышенная потливость, бессонница, тремор, тревожность, тошнота и рвота.

Удлинение интервала QT.

В ходе клинических исследований у пациентов, принимающих оланзапин, по сравнению с пациентами группы плацебо, наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QTc (интервал QT, скорректированный по Фридерицию; удлинение интервала QTcF не менее 500 мс у пациентов с исходным QTcF менее 500 мс), которое не ассоциировалось с какими-либо эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако, как и при приеме других антипсихотических препаратов, при приеме препарата Оланзапин-Тева следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT, особенно в пожилом возрасте, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, при застойной сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, гипокалиемии или гипомагниемии. Во время лечения оланзапином следует проводить периодический контроль электрокардиограммы.

Тромбоэмболия.

Сообщалось об отдельных случаях возникновения ВТЭ при приеме оланзапина. Причинно-следственная связь между ВТЭ и приемом оланзапина не установлена. Однако поскольку пациенты с шизофренией, наряду с приобретенными факторами риска развития ВТЭ, могут иметь все другие возможные факторы риска развития ВТЭ, например, длительная иммобилизация, необходимо выявлять эти факторы риска и проводить профилактические мероприятия ВТЭ.

Судорожный синдром.

Препарат Оланзапин-Тева следует с осторожностью применять у пациентов, которые имеют в анамнезе указание на судорожный синдром или факторы риска, которые могут способствовать снижению порога судорожной активности.

Поздняя дискинезия.

В сравнительном исследовании лечение оланзапином менее 1 года достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозного лечения, чем лечение галоперидолом. Однако риск развития поздней дискинезии увеличивается при более длительном применении оланзапина. При появлении признаков или симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Оланзапин-Тева или его отмене. Симптомы поздней дискинезии могут временно усилиться или проявиться даже после отмены препарата.

Ортостатическая гипотензия.

Вследствие адреноблокирующего действия оланзапин может вызывать ортостатической гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией, обмороком в процессе первичного подбора дозы. Наиболее часто ортостатическая гипотензия возникает у пациентов пожилого возраста и при применении других нейролептиков. Развитие этих явлений можно минимизировать более дробным титрованием дозы и началом терапии с минимальной дозы. При применении препарата Оланзапин-Тева следует контролировать артериальное давление, особенно у пациентов старше 65 лет. При возникновении у пациентов тяжёлой ортостатической гипотензии необходимо их предупредить, чтобы они не вставали резко и без посторонней помощи.

Внезапная смерть.

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения внезапной смерти, по сравнению со случаями внезапной смерти у пациентов, не применявших нейролептики.

Влияние на центральную нервную систему (ЦНС).

Учитывая характер действия препарата на ЦНС, следует с осторожностью применять оланзапин в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении допаминовых рецепторов и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов допаминовых рецепторов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность во время применения препарата Оланзапин-Тева вследствие возможного развития побочных реакций, которые могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Критика

В США против Eli Lilly and Company, фирмы-производителя зипрексы (оланзапина), подавались судебные иски в связи с рекламированием препарата для применения его не по назначению и в связи с утаиванием некоторых побочных эффектов (гипергликемия, сахарный диабет)[27]. Eli Lilly очень успешно рекомендовала оланзапин для применения его офф-лейбл при слабоумии и депрессии, особенно у детей и пожилых людей, несмотря на тяжёлые побочные эффекты, включающие в себя, в частности, сердечную недостаточность, пневмонию, лишний вес и диабет. Подсадные работники Eli Lilly присутствовали на лекциях и конференциях для врачей, посвящённых оланзапину, и задавали заранее подготовленные вопросы. Зная о риске прибавки веса у пациентов, компания, тем не менее, сводила к минимуму связь между оланзапином и лишним весом в широко распространявшемся видеоролике «Миф о диабете», использовавшем результаты исследований сомнительного качества и честности и ложную отчётность по побочным эффектам[28].

Компания выплатила более миллиарда долларов, чтобы урегулировать судебные иски по оланзапину[27]. Судебные иски подавались также в связи с побочными действиями Симбиакса (англ.)русск. — препарата, сочетающего побочные эффекты оланзапина и флуоксетина[29].

В 2007 году Eli Lilly по-прежнему утверждала, будто «…многочисленные исследования не обнаружили, что зипрекса вызывает диабет», хотя уже с 2003 года зипрекса и аналогичные ей препараты имели на этикетках предупреждения FDA о случаях гипергликемии. По данным собственных исследований Eli Lilly, 30 % пациентов прибавляли в весе по меньшей мере на 10 кг в течение года приёма. Также компания скрыла, что, согласно данным исследования 1999 года, уровень сахара крови у пациентов, принимающих оланзапин, постоянно увеличивается на протяжении 3 лет. Как психиатры, так и эндокринологи свидетельствовали, что приём оланзапина привёл к развитию диабета у намного большего количества пациентов, чем другие препараты[28].